Descripción
Es un síndrome de múltiples anomalías congénitas, poco frecuente caracterizado por dismorfia craneofacial, cardiopatía congénita, anomalías dermatológicas (más frecuentemente hiperqueratosis y cabello escaso y rizado), manifestaciones neurológicas (hipotonía, crisis epilépticas), fallo de medro y discapacidad intelectual.
Epidemiología
Hasta la fecha, se han descrito 300 casos en la literatura, aproximadamente. La prevalencia estimada es de 1/810.000 personas en Japón. Sin embargo, se sospecha que la prevalencia es mayor.
Descripción clínica
El síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC) muestra una amplia variabilidad fenotípica con frecuente polihidramnios. Los neonatos se presentan al nacer con macrocefalia relativa, cuello corto con pterigium y rasgos craneofaciales dismórficos distintivos (es decir, apariencia facial tosca, frente grande, orejas de implantación baja, ptosis, ojos inclinados hacia abajo, pliegues epicánticos, nariz corta con puente nasal deprimido, filtrum prominente, paladar ojival, labio inferior grueso). Las anomalías cardíacas, si están presentes, podrían no ser diagnosticadas hasta etapas posteriores, e incluyen estenosis valvular pulmonar, comunicación interauricular y miocardiopatía hipertrófica. Las dificultades en la alimentación (que resultan en fallo de medro), el reflujo gastroesofágico (RGE), los vómitos y el estreñimiento se manifiestan con frecuencia en la lactancia, mejorando en la infancia. El retraso de crecimiento conducente a talla baja se debe en ocasiones a una deficiencia de la hormona del crecimiento. Las manifestaciones dermatológicas incluyen cabello escaso, fino y rizado; piel seca, hiperqueratósica e hiperelástica (en los brazos, las piernas y la cara); hiperpigmentación generalizada; formación progresiva de nevos; ictiosis; queratodermia palmoplantar; manchas café con leche; linfedema y hemangiomas. Con frecuencia se observan graves lesiones eccematosas. El hipertelorismo, estrabismo, nistagmo, hipoplasia del nervio óptico y astigmatismo pueden derivar en una pérdida de la visión y agudeza. También se ha descrito otitis media recurrente. Se observan anomalías neurológicas (hipotonía, dificultades de aprendizaje y retraso psicomotor (principalmente, motor y del habla) en todos los niños. El 50% de los pacientes también puede experimentar crisis epilépticas.
Etiología
El síndrome CFC se considera una RASopatía y está causado por mutaciones en uno de los siguientes genes: BRAF (7q34) (en el 75% de los casos de CFC), MAP2K1 (15q22.1 -q22.33), MAP2K2 (19p13.3) y KRAS (12p12.1), que codifican proteínas de la vía de señalización de sarcoma/proteína quinasa activada por mitógeno (RAS/MAPK, por sus siglas en inglés). Esta vía de señalización participa en la regulación de la diferenciación, la proliferación, la migración y la apoptosis celular.
Métodos diagnósticos
El diagnóstico clínico está basado, principalmente, en la presencia y frecuencia de los rasgos clínicos característicos y la aparición esporádica de la enfermedad. Se recomienda realizar pruebas genéticas moleculares, preferentemente de paneles multigénicos, incluyendo todos los genes conocidos asociados a RASopatías. Si no es posible, se recomienda la prueba secuencial de los genes, comenzando con BRAF, siendo los exones 6, 12 y 11 los mutados con mayor frecuencia.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye los síndromes de Costello (SC) y de Noonan, que presentan fenotipos que se solapan con el síndrome CFC. Este síndrome, a diferencia del SC, no parece implicar un mayor riesgo de neoplasias malignas.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal es posible en familias con una mutación conocida.
Consejo genético
Todos los casos bona fide descritos hasta la fecha son debidos a mutaciones dominantes de novo. Debido a la naturaleza esporádica de la enfermedad, el riesgo de recurrencia entre hermanos es muy bajo.
Manejo y tratamiento
El manejo requiere un equipo multidisciplinar. Los lactantes pueden necesitar alimentación nasogástrica o por gastrostomía o una funduplicatura de Nissen en los casos de RGE grave. El seguimiento por parte de un cardiólogo es imprescindible, pudiendo requerir cirugía cardíaca para reparar defectos específicos. También es necesario el seguimiento por parte de un neurólogo de los pacientes que experimentan crisis epilépticas. Las revisiones oftalmológicas regulares, así como el uso de lentes correctoras o la cirugía pueden mejorar la visión. Se recomienda el tratamiento estándar de las afecciones cutáneas. También puede ser necesaria la derivación a un endocrinólogo. La terapia ocupacional, la fisioterapia y/o la logopedia temprana promueven el desarrollo motor y del habla.
Pronóstico
El pronóstico es altamente variable, dependiendo de las manifestaciones clínicas. La esperanza de vida puede ser casi normal o ligeramente inferior (casos con graves manifestaciones neurológicas o cardíacas).
Revisores expertos: Pr Maria Ines KAVAMURA - Última actualización: Octubre 2020