Descripción
El síndrome de Menke-Hennekam-1 (MKHK1) es un trastorno congénito caracterizado por un deterioro variable del desarrollo intelectual y dismorfismos faciales. También se observan con frecuencia dificultades de alimentación, comportamiento autista, infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores, discapacidad auditiva, baja estatura y microcefalia. Aunque las mutaciones en el mismo gen causan el síndrome de Rubinstein-Taybi-1 (RSTS1; 180849 ), los pacientes con MKHK1 no se parecen al fenotipo sorprendente de RSTS1.
Heterogeneidad genética del síndrome de Menke-Hennekam
El síndrome de Menke-Hennekam-2 (MKHK2; 618333 ) es causado por una mutación heterocigótica en los exones 30 o 31 del gen EP300 ( 602700 ). La mutación en otra parte de ese gen da como resultado RSTS2 ( 613684 ).
▼ Características clínicas
Menke y col. (2016) reportaron 11 pacientes portadores de mutaciones en CREBBP (exón 30 o 31) cuyo fenotipo difería sustancialmente del síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS1; 180849 ). Ninguno tenía pulgares anchos o rasgos faciales característicos, y 3 solo tenían alucinaciones algo ampliadas. Todos tenían retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, 5 tenían baja estatura y 7 tenían microcefalia. Las características faciales fueron variables e incluyeron fisuras palpebrales cortas, telecanto, puente nasal deprimido, nariz corta, narinas antevertidas, columela corta y filtrum largo. Seis de los 11 tenían comportamiento autista y 2 tenían comportamiento autolesivo. Otros síntomas fueron infección recurrente de las vías respiratorias superiores en 5, problemas de alimentación en 7 y problemas auditivos en 7. No se produjeron malformaciones mayores.
Menke y col. (2018)reportaron 11 pacientes adicionales con MKHK1 y los compararon con los pacientes previamente reportados. Casi todos los pacientes tenían problemas de desarrollo intelectual, con comportamiento autista en más de la mitad. La baja estatura, la microcefalia, los problemas de alimentación y la discapacidad visual y auditiva fueron frecuentes. Las malformaciones fueron poco frecuentes e incluyeron paladar hendido, anomalía cardíaca congénita, anomalía renal, malrotación y criptorquidia. Se observaron anomalías cerebrales (atrofia de la sustancia blanca, hipoplasia o agenesia del cuerpo calloso) en 3 de 4 pacientes analizados previamente no reportados. Las características faciales eran variables, pero los pacientes con mutaciones en una región restringida de 3 primos se parecían entre sí (ver CORRELACIONES DE GENOTIPO / FENOTIPO). Solo 2 tenían amplios salones. Ninguno de los pacientes tenía pulgares anchos o angulados, ni ninguna otra característica típica de RSTS.
▼ Herencia
En todos los pacientes con MKHK1, pero 1 incluido en los informes de Menke et al. (2016) , Menke et al. (2018) , y Angius et al. (2019) , se demostró que las mutaciones surgieron de novo. El único paciente en el que no se pudo establecer el modo de herencia fue el paciente C16 de Menke et al. (2018) , cuyos padres habían fallecido.
▼ Correlaciones genotipo / fenotipo
Menke y col. (2018) señalaron que los pacientes con MKHK1 con mutaciones en el extremo 3 de CREBBP entre pares de bases 5,595 y 5,614 comparten características faciales que consisten en ptosis, telecanto, fisuras palpebrales cortas y ascendentes, puente nasal deprimido, nariz corta, narinas anteriores, columela corta, y largo filtrum. Las características faciales cambian con la edad y se reconocen mejor en la infancia.
▼ Genética molecular
Menke y col. (2016) informaron 10 nuevas variantes sin sentido (p. Ej., 600140.0009 - 600140.0012 ) en CREBBP, todas en la última parte del exón 30 o la primera parte del exón 31, en 11 pacientes con síndrome de Menke-Hennekam. Todas las mutaciones ocurrieron de novo.
Menke y col. (2018) informaron 9 mutaciones diferentes (p. Ej., 600140.0010 - 600140.0012 ), 6 de ellas novedosas, en el exón 30 o 31 del gen CREBBP en 11 pacientes con MKHK1 previamente no reportados. Ocho mutaciones fueron sin sentido y 1 fue una deleción de 3 pb; se demostró que todos menos 1, en un paciente cuyos padres habían fallecido, ocurrieron de novo. Menke y col. (2018) también informaron de 2 pacientes con MKHK2 ( 618333 ) con mutaciones en EP300 ( 602700 ) en lugares homólogos a los encontrados en CREBBP.
Angius y col. (2019) informaron sobre un niño sardo de 17 años con MKHK1 que portaba una variante novedosa de novo (E1724K; 600140.0013 ) en el exón 30 de CREBBP. Se presentó con deterioro intelectual leve y dismorfismos, así como obesidad, y no se parecía a los pacientes con síndrome clásico de Rubinstein-Taybi. Angius y col. (2019) señalaron que también se había informado obesidad en 3 de los pacientes de Menke et al. (2018) .
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