Encefalopatía etilmalónica

Enfermedades del Sistema Nervioso

Prevalencia

<1 / 1 000 000

OMIM

602473

ORPHANET

51188

CIE

G31.8

Descripción

La encefalopatía etilmalónica (EE) se define por la excreción elevada de ácido etilmalónico (EMA) con petequias recurrentes, acrocianosis ortostática y diarrea crónica, todo ello asociado a un retraso del desarrollo neurológico, regresión psicomotora e hipotonía con anomalías en las imágenes de resonancia magnética (RM) cerebral. Hasta el momento se han descrito menos de 40 casos. La enfermedad se manifiesta al nacer o en los primeros meses de vida. Puede existir tetraplejía espástica. Además del aumento en la excreción de EMA, también se pueden encontrar en la orina pequeñas pero elevadas cantidades de C4-C6-acilglicinas (isobutiril-, isovaleril-, 2-metilbutiril-, hexanoilglicina). Los niveles sanguíneos de C4-C6-carnitina (butiril-, isobutiril-, isovaleril- y hexanoilcarnitina) pueden ser elevados. La enfermedad se hereda de manera autosómica recesiva y es causada por mutaciones en el gen ETHE1 (cromosoma 19q13). El diagnóstico depende del cuadro clínico, los resultados de los análisis bioquímicos y, más recientemente, del análisis del genotipo. Puesto que se ha identificado un gran número de mutaciones causantes de diferentes enfermedades, es necesario secuenciar los siete exones del gen ETHE1 para poder realizar el diagnóstico molecular. El diagnóstico de EE debido a mutaciones en ETHE1 está claro si el paciente presenta homozigosis (que debe ser confirmada mediante análisis del genotipo de los padres) o heterozigosis compuesta. En algunos casos, los patrones de orina y sangre identificados en pacientes de EE pueden parecerse a los que se observan en la deficiencia múltiple de acil CoA-deshidrogenasa (MADD o aciduria glutárica de tipo II, véase este término), pero en otros se asemejan a los observados en la deficiencia de acil CoA-deshidrogenasa de cadena corta (SCADD, véase este término), donde la única anomalía observada es la presencia de una elevada cantidad de EMA en sangre, acompañada o no del aumento de butirilcarnitina en sangre. Parece, al menos en los casos graves, que el cuadro clínico de petequias recurrentes, acrocianosis ortostática y diarrea crónica es específico de EE. Sin embargo, es necesario identificar más casos para poder determinar si existen EE más leves con características clínicas similares a las de la MADD o la SCADD. Por tanto, estas enfermedades deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la EE. En ausencia de mutaciones detectables del gen ETHE1, los análisis moleculares debe incluir secuenciación del gen SCAD (mutaciones que provoquen SCADD) y, finalmente, de los genes de las dos flavoproteínas de transferencia electrónica (ETFA y ETFB) y del gen ETFDH (uno de los cuales puede llevar mutaciones en pacientes con MADD). El diagnóstico prenatal de la EE es posible en los casos en que las mutaciones en ambos cromosomas han sido identificadas. Se han tratado con más o menos éxito pacientes con EE con L-carnitina, riboflavina y suplementos de Q10, así como con otras terapias vitamínicas, que pueden mejorar el metabolismo energético y reducir el estrés oxidativo. Queda por desarrollar un tratamiento más racional de la enfermedad, ya que aún se desconoce la función de la proteína codificada por el gen ETHE1. El pronóstico es, generalmente, malo: la mayoría de los pacientes mueren antes de cumplir los diez años.