Descripción
Con esta entrada se usa un signo de número (#) debido a la evidencia de que el síndrome MICPCH está causado por una mutación o eliminación heterocigótica en el gen CASK ( 300172 ) en el cromosoma Xp11.
Se ha demostrado que las variantes de Missense en el gen CASK causan un síndrome de retraso mental más leve, que a veces incluye nistagmo, con mayor frecuencia en los hombres (FGS4; 300422 ).
▼ Descripción
El retraso mental y la microcefalia con pontino y la hipoplasia cerebelosa (MICPCH) es un trastorno ligado a X que afecta a las mujeres y se caracteriza por una discapacidad intelectual grave, microcefalia y grados variables de hipoplasia pontocerebelosa. Los individuos afectados tienen un desarrollo psicomotor muy pobre, a menudo sin ambulación o habla independientes, e hipotonía axial con o sin hipertonía. Algunos pueden tener pérdida auditiva neurosensorial o anomalías oculares. Las características dismórficas incluyen crecimiento pobre general, microcefalia severa (-3.5 a -10 SD), puente nasal ancho y punta, orejas grandes, filtro largo, micrognatia e hipertelorismo (resumen de Moog et al., 2011 ).
▼ Características clínicas
Najm et al. (2008) informaron varios pacientes con un fenotipo de microcefalia posnatal congénita y marcada, retraso mental grave e hipoplasia pontina e cerebelar desproporcionada. Cuatro eran mujeres y 1 era hombre. La primera niña fue derivada a los 4 años de edad debido a microcefalia posnatal congénita y marcada, retraso mental grave y pérdida auditiva neurosensorial. La resonancia magnética de su cerebro mostró una cantidad y complejidad reducidas de giros, tronco cerebral delgado e hipoplasia cerebelosa grave. El macho fue severamente afectado y murió a las 2 semanas de edad. Najm et al. (2008)también describieron otras 2 niñas con retraso mental grave, microcefalia e hipoplasia pontina e cerebelar desproporcionada (MICPCH). Uno tenía puente nasal ancho, orejas grandes, hipoplasia del nervio óptico y escoliosis; el otro tenía plagiocefalia y espasticidad.
Froyen et al. (2007) describieron a una paciente que se presentó a la edad de 14 años con retraso mental grave con microcefalia, escoliosis progresiva, espasticidad en todas las extremidades y retraso grave en el crecimiento. Tenía un coloboma de la retina derecha y un paladar hendido que se había reparado en el período neonatal. Las convulsiones tónico-clónicas estaban bien controladas por la terapia con valproato.
Moog et al. (2011) describieron 25 niñas, incluidas 4 informadas por Najm et al. (2008) y 1 reportados por Froyen et al. (2007), con MICPCH resultante de la pérdida heterocigota de la función CASK. Todos se determinaron debido a retraso mental grave y microcefalia (rango, -3.5 a -10 SD). El desarrollo psicomotor se retrasó gravemente y la mayoría no adquirió ambulación o habla independientes. La mayoría tenía escaso crecimiento general e hipotonía axial, y aproximadamente la mitad desarrolló hipertonía periférica que algunas veces evolucionó a espasticidad. Ocho tuvieron convulsiones y 8 tuvieron pérdida auditiva neurosensorial. Las características faciales dismórficas fueron variables, siendo las características más comunes el puente nasal ancho y la punta, las orejas grandes, el filtro largo, la micrognatia y el hipertelorismo. Diecinueve pacientes presentaron diversas anomalías oftalmológicas, como hipoplasia del nervio óptico, palidez del disco óptico y estrabismo. Las imágenes cerebrales mostraron severidades variables de hipoplasia pontocerebelosa proporcional y un cuarto ventrículo dilatado. Ocho habían simplificado el giro de la corteza cerebral. El cuerpo calloso fue normal en todos los casos.
Hayashi et al. (2012) informaron 10 niñas japonesas no relacionadas con MICPCH que tenían edades comprendidas entre los 11 meses y los 14 años. Todos se determinaron según las características clínicas y el análisis molecular confirmó el diagnóstico. Cinco pacientes tuvieron una microcefalia evidente al nacer (menos de -2.0 DE) y todos desarrollaron una microcefalia grave en el momento del último examen (hasta -6 DE). Todos mostraron un desarrollo psicomotor notablemente retrasado: solo 2 podían caminar y solo 1 podía hablar unas pocas palabras. Cinco tenían hipotonía. La resonancia magnética cerebral en todos los pacientes mostró hipoplasia del cerebelo, mesencéfalo y protuberancia.
Saitsu et al. (2012)informaron 2 varones japoneses no relacionados diagnosticados de encefalopatía epiléptica severa de inicio temprano compatibles con un diagnóstico de síndrome de Ohtahara que se descubrió que portaban mutaciones de pérdida de función hemicigotas en el gen CASK. Ambos se presentaron en la infancia con convulsiones refractarias e hipoplasia cerebelosa prominente. Un paciente tenía microcefalia (-2.7 SD) al nacer, mientras que el otro desarrolló microcefalia postnatal (-2.7 SD a los 16 meses). EEG mostró patrones de supresión-ráfaga; 1 paciente tenía hipsarritmia. Las características dismórficas eran variables, pero incluían micrognatia, paladar alto, cuello corto, dedos largos y superpuestos y micropene. Ambos pacientes tenían un desarrollo psicomotor severamente retrasado: uno estaba postrado en cama a los 4 años y el otro tenía espasticidad e hipertonía a los 3 meses. Un paciente tenía una deleción intragénica heredada de su madre no afectada que era un mosaico somático para la mutación, y el otro paciente tenía una mutación de novo que causaba una terminación prematura. No se detectó proteína CASK por inmunotransferencia en células linfoblastoides derivadas de los 2 pacientes.
Takanashi et al. (2012)informó de 15 niñas japonesas y 1 niño entre 2 y 16 años de edad con MICPCH genéticamente confirmado. Todos tenían un desarrollo psicomotor severamente retrasado con ausencia de habla. Alrededor de la mitad de los pacientes tenían microcefalia al nacer, y todos mostraron microcefalia progresiva después de los 4 meses de edad. La mayoría también tuvo un crecimiento pobre en general con baja estatura. Otras características comunes incluyen hipotonía (11 pacientes), debilidad muscular (10 pacientes) y espasticidad o hiperreflexia (12 pacientes). Los rasgos faciales dismórficos incluían cara ovalada, ojos grandes o iris, orejas grandes, puente nasal ancho, punta nasal ancha, nariz pequeña, pliegues epicánticos, mandíbula pequeña, filtro largo y paladar alto y arqueado. Dos tenían sordera sensorial, tres tenían anomalías oftalmológicas, cuatro tenían hipohidrosis y dos tenían hiposensibilidad al dolor. Ocho de las niñas tuvieron convulsiones de varios tipos, Incluyendo convulsiones generalizadas, parciales complejas y lóbulos frontales. Las imágenes cerebrales mostraron atrofia del cerebro, cerebelo, protuberancia y cuerpo calloso. El niño tenía encefalopatía epiléptica y estaba severamente afectado.