Wolcott-Rallison, Síndrome de

Enfermedades Endocrinas, Nutricionales y Metabólicas

Prevalencia

<1 / 1 000 000

OMIM

226980

ORPHANET

1667

CIE

E13

Descripción

El síndrome de Wolcott-Rallison es una enfermedad genética muy rara, que asocia diabetes neonatal permanente (DNP), displasia epifisaria múltiple y otras manifestaciones que incluyen episodios recurrentes de insuficiencia hepática aguda. Hasta la fecha, se han descrito menos de 60 casos. La mayoría de pacientes provienen de familias consanguíneas, por lo que la prevalencia puede variar considerablemente entre países. La enfermedad está probablemente infradiagnosticada debido a las muertes prematuras antes del diagnóstico. La diabetes es precoz (suele ocurrir antes de los 6 meses), permanente e insulinodependiente desde su aparición. La displasia esquelética se manifiesta entre el primer y segundo año de vida, y está asociada a talla baja (enanismo con tronco corto). Desde la aparición de la diabetes, en las radiografías puede observarse mineralización deficiente o signos de displasia epifisaria que afecta a huesos largos, pelvis y vértebras, pero no al cráneo. La afectación hepática es el tercer rasgo característico y la complicación más grave, llegando a poner en riesgo el pronóstico vital. Se manifiesta con niveles elevados de enzimas hepáticas, hepatomegalia y episodios recurrentes de insuficiencia hepática. El resto de manifestaciones y la gravedad de las mismas varían en función del paciente, e incluyen: disfunción renal, insuficiencia pancreática exocrina, déficit intelectual, hipotiroidismo, neutropenia e infecciones recurrentes. La evolución del síndrome es variable, incluso entre hermanos. El síndrome está causado por mutaciones en el gen EIF2AK3 que codifica para el factor alfa-2 kinasa de iniciacion de la trasduccion eucariota (``PKR-like endoplasmic reticulum kinase´´: PERK) que juega un papel clave en la regulación de la traducción durante la respuesta a proteínas desplegadas. El diagnóstico debe sospecharse en cualquier niño con DNP y displasia esquelética y/o episodios de insuficiencia hepática aguda, y un historial familiar de consanguinidad y/o diabetes neonatal. La diabetes no es autoinmune como demuestra la ausencia de anticuerpos específicos para diabetes tipo 1. Las radiografías muestran signos precoces de displasia epifisaria múltiple y mineralización deficiente. El análisis genético molecular confirma el diagnóstico. El diagnóstico diferencial se basa en el cuadro clínico y, en última instancia, en el análisis genético. El de la DNP incluye la diabetes neonatal transitoria y otras formas de DNP que pueden ser aisladas o sindrómicas. El de la displasia esquelética incluye otras displasias espondiloepifisarias como las mucopolisacaridosis (ver términos), en las que puede aparecer de manera independiente una diabetes, aunque a edades más tardías. La herencia es autosómica recesiva por lo que debe ofrecerse consejo genético y diagnóstico prenatal a aquellos padres de un paciente afectado con una mutación en EIF2AK3 confirmada. Debe realizarse un control terapéutico estricto de la diabetes, y se recomienda tratamiento con bomba de insulina, especialmente en los primeros meses de vida, debido al riesgo de episodios agudos de hipoglucemia. Debe evitarse el riesgo de hipoglucemia a cualquier edad, debido a una posible descompensación, incluso aunque esto suponga mantener los niveles de glucosa por encima de lo recomendable en un niño diabético. La anestesia general aumenta el riesgo de agravamiento, por la especial sensibilidad de los pacientes a los anestésicos, y debe evitarse siempre que sea posible. Debe evitarse también cualquier medicamento o vacuna que no sea estrictamente necesario, debido al riesgo de desencadenar un fallo hepático y/o renal. El pronóstico es desfavorable y la mayoría de pacientes mueren a una edad temprana, por un fallo multiorgánico, sobre todo hepático y renal.