Descripción
El pseudohipoparatiroidismo tipo 1B (PHP-1b) es un tipo de pseudohipoparatiroidismo (PHP, ver este término) caracterizado por resistencia localizada a la hormona paratiroidea (PTH), principalmente en los tejidos renales, que se manifiesta con hipocalcemia, hiperfosfatemia y niveles elevados de PTH. Aproximadamente el 60-70% de los afectados presenta, además, niveles elevados de TSH debido a la resistencia a esta hormona.
Epidemiología
La prevalencia del PHP (1a, 1b y PPHP) es desconocida pero en Italia se ha estimado en 1/150.000.
Descripción clínica
Por lo general, el PHP-1b se presenta en la infancia con síntomas de hipocalcemia, que incluyen entumecimiento o parestesias, convulsiones, tetania, cataratas y problemas dentales. Los afectados pueden presentar anomalías esqueléticas similares a las que ocurren en pacientes con hiperparatiroidismo, tales como densidad mineral ósea reducida y osteítis fibrosa. La resistencia a la TSH es generalmente asintomática en el PHP-1b. La gravedad de los síntomas puede variar mucho entre los afectados e incluso entre familiares.
Etiología
La mayoría de los casos de PHP-1b son esporádicos, pero también se ha descrito la transmisión autosómica dominante. Alrededor del 70% de los afectados con PHP-1b muestran defectos de metilación, esporádicos o genéticos, en las regiones diferencialmente metiladas (RDM) de GNAS (20q13.2-q13.3). La forma familiar del PHP-1b se caracteriza típicamente por una pérdida aislada de metilación en la RDM A/B, secundaria a deleciones genéticas que alteran la región de control del imprinting aguas arriba en el gen STX16 (20q13.32). La resistencia hormonal observada en el PHP-1b se desarrolla por herencia materna de la enfermedad, mientras que la herencia paterna no se asocia con ninguna anomalía endocrina. En casos esporádicos, habitualmente se detectan alteraciones amplias de la metilación en todas las RDM de GNAS y, en un subconjunto de tales pacientes, la disomía uniparental paterna del cromosoma 20 (consulte este término) puede explicar este patrón de alteración.
Métodos diagnósticos
El diagnóstico de la resistencia a la PTH se basa en la medición del calcio, fosfato y PTH séricos. Después de la infusión de PTH biosintética (que puede ser útil en casos difíciles), el AMPc nefrogénico y la excreción urinaria de fosfato no aumentan. La actividad de Gs-alfa en eritrocitos y fibroblastos suele ser normal. Con frecuencia, la resistencia leve a la TSH está presente en el momento del nacimiento y se puede diagnosticar en las pruebas de cribado neonatal del hipotiroidismo congénito (consulte este término). Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye el hipoparatiroidismo primario (que puede descartarse por la ausencia de hipercalciuria), el hiperparatiroidismo secundario, la poliendocrinopatía autoinmune (consulte este término) y la deficiencia de vitamina D. También deberá diferenciarse de otras formas de PHP (consulte este término) en función de la ausencia de osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA, consulte este término) y la expresión normal de proteína Gs.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal sólo es posible en aquellas familias con deleciones conocidas en GNAS o aguas arriba de este locus.
Consejo genético
La mayoría de los casos de PHP-1b son esporádicos, pero también se ha descrito la transmisión familiar siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante; en estos casos, es posible el asesoramiento genético.
Manejo y tratamiento
El tratamiento se centra en mantener la normocalcemia y normalizar los niveles séricos de PTH con metabolitos de vitamina D activos (alfacalcidol o calcitriol) y suplementos de calcio. Los afectados deberán recibir tratamiento para otras endocrinopatías asociadas cuando estén presentes, en particular para el hipotiroidismo, con levotiroxina. Los parámetros bioquímicos sanguíneos y la excreción urinaria de calcio deben monitorizarse anualmente. El tratamiento es de por vida pero, por lo general, las dosis de calcio y calcitriol pueden reducirse progresivamente con el tiempo.
Pronóstico
Con el tratamiento, el pronóstico es bueno y se prevé que la esperanza de vida sea comparable con la de la población normal, siempre que los trastornos endocrinos se traten correctamente.