Descripción
Un trastorno neurometabólico genético grave y raro asociado con manifestaciones clínicas relacionadas con la síntesis alterada de dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina. Las manifestaciones clínicas se caracterizan típicamente por hipotonía muscular de inicio temprano, trastornos del movimiento (crisis oculógira, distonía), retraso en el desarrollo, ptosis y síntomas no motores (trastorno del sueño, irritabilidad, sudoración excesiva y congestión nasal).
Epidemiología
Se desconoce la incidencia global de la deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC). Desde la descripción inicial se han descrito más de 150 pacientes en la literatura médica.
Descripción clínica
La deficiencia de AADC típicamente se presenta en la infancia con hipotonía muscular, crisis oculógiras y retraso en el desarrollo. Las alteraciones de la termorregulación, la disfunción autonómica, los trastornos del sueño, la distonía, la congestión nasal, los problemas de alimentación y la discapacidad intelectual son características adicionales de la enfermedad. La edad de aparición de los síntomas iniciales varía desde el período neonatal hasta los 12 meses (media de 2 a 3 meses). La mayoría de los pacientes publicados tienen un fenotipo severo con un profundo deterioro del desarrollo motor, mientras que algunos presentan un fenotipo leve a moderado con capacidad para caminar de forma independiente y tener independencia funcional en las actividades diarias. Se ha sugerido que los síntomas pueden evolucionar con la edad.
Etiología
La L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC), codificada por el gen DDC (7p12.2-p12.1), es la enzima final en la biosíntesis de los neurotransmisores monoamina serotonina y dopamina; la dopamina es el precursor de la norepinefrina y la epinefrina. Posteriormente, la deficiencia de la enzima AADC da como resultado una deficiencia combinada grave de serotonina, dopamina, norepinefrina y epinefrina.
Métodos de diagnóstico
El diagnóstico se establece mediante la determinación de aminas biogénicas en líquido cefalorraquídeo (LCR), ensayo de actividad enzimática en plasma y análisis mutacional. Además, se propone la medición de 3- O -metildopa (3-OMD) en gotas de sangre seca en los programas de detección de recién nacidos y ya se implementa en algunos programas.
Diagnóstico diferencial
La deficiencia de AADC puede mostrar síntomas clínicos que se superponen con otros trastornos primarios del metabolismo de las aminas biogénicas o de la tetrahidrobiopterina (BH 4 ) que deben diferenciarse mediante la investigación bioquímica del LCR en el primer paso. La deficiencia de PNPO (piridoxamina 5´-fosfato oxidasa) puede mostrar un patrón bioquímico similar en el LCR pero se presenta con un cuadro clínico diferente.
Diagnóstico prenatal
Un diagnóstico bioquímico prenatal de la deficiencia de AADC podría ser posible midiendo 3-OMD, 5-HTP y L-Dopa en líquido amniótico o plasma fetal, pero si se conocen ambas variantes genéticas que causan la enfermedad, el método de diagnóstico prenatal más confiable es el genético. análisis de vellosidades coriónicas o células de líquido amniótico. Esta opción debe ofrecerse a los portadores de mutaciones de deficiencia de AADC, especialmente en el caso de un paciente índice conocido.
Asesoramiento genetico
El patrón de herencia es autosómico recesivo; donde ambos padres son portadores no afectados, existe un 25% de riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia. El asesoramiento genético sobre herencia, riesgo de recurrencia y enfermedad es muy importante para las familias afectadas.
Manejo y tratamiento
El tratamiento de la deficiencia de AADC es un desafío ya que los síntomas son refractarios, particularmente en los casos graves. Se requiere un régimen de tratamiento complejo que incluya agonistas de la dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa, fosfato de piridoxina, fármacos anticolinérgicos y antiepilépticos. Se recomiendan varios enfoques terapéuticos de apoyo (fisioterapia, logopedia). En los ensayos clínicos, la terapia génica ha demostrado una mejora clínica (reducción de la frecuencia de las crisis oculógiras, recuperación del peso y mejora de la capacidad para sentarse, caminar y hablar durante un período de cinco años). El tratamiento está pendiente de aprobación en Europa.
Pronóstico
El pronóstico depende principalmente de la gravedad de la enfermedad. No existe una clara correlación genotipo-fenotipo, pero algunas mutaciones se asocian con un fenotipo grave. Se ha descrito que existe un riesgo significativo de mortalidad infantil en pacientes con curso grave de la enfermedad.
Revisor(es) experto(s): Dr. Oya KUSEYRI HÜBSCHMANN - Pr Thomas OPLADEN - Última actualización: julio de 2020