Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

Enfermedades Endocrinas, Nutricionales y Metabólicas

Prevalencia

1-9 / 100 000

OMIM

210200

ORPHANET

6

CIE

E71.1

Descripción

Es un trastorno hereditario poco frecuente del metabolismo de la leucina, caracterizado por un cuadro clínico muy variable que va desde crisis metabólicas en la lactancia hasta adultos asintomáticos. Epidemiología La prevalencia al nacimiento en Europa se estima en 1/50.000-1/30.000. La introducción de los programas de cribado neonatal basados en espectrometría de masas en tándem ha revelado una elevada frecuencia de este trastorno, por lo que en la actualidad parece representar la aciduria orgánica más común en algunas poblaciones. Descripción clínica Los pacientes con deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa (3-DMCC) presentan un fenotipo clínico variable, la mayoría de ellos permanecen asintomáticos y un pequeño subgrupo manifiesta síntomas de una aciduria orgánica asociada habitualmente a factores ambientales desencadenantes. En la actualidad, muchos neonatos diagnosticados mediante las pruebas de cribado neonatal permanecen asintomáticos, indicando que la enfermedad tiene una penetrancia clínica muy baja. La mayoría de los pacientes sintomáticos muestran un crecimiento y desarrollo normal hasta que experimentan una crisis metabólica aguda, por lo general, tras una infección menor, ayuno o la introducción de una dieta rica en proteínas, entre los 2 y los 33 meses de edad. Los síntomas incluyen vómitos, coma y apnea. En algunos casos se han descrito anomalías neurológicas (p. ej., accidente cerebrovascular metabólico, hemiparesia, y encefalopatía), debilidad, hipotonía muscular y retraso psicomotor. Entre los episodios de crisis metabólicas los pacientes suelen permanecer asintomáticos. Algunos pacientes con 3-DMCC pueden no desarrollar síntomas hasta la edad adulta, manifestándose con debilidad y cansancio, mientras que otros pueden no mostrar nunca síntomas. Etiología La 3-DMCC se debe a mutaciones en los genes MCCC1 (3q27.1) o MCCC2 (5q12-q13). Estos dos genes codifican la subunidad alfa y la beta de la MCCasa, que juntas catalizan el cuarto paso de la ruta catabólica de la leucina. Las mutaciones en estos genes conllevan una reducción o ausencia de la actividad de la 3-MCC que resulta en una acumulación de subproductos tóxicos del metabolismo de la leucina causando la sintomatología clínica. Las nuevas evidencias parecen indicar que la consanguinidad junto mutaciones perjudiciales en homocigosis en un segundo gen asociado a una enfermedad rara podrían estar asociados con fenotipos graves no específicos de la 3-DMCC. Métodos diagnósticos El cribado neonatal mediante espectrometría de masas en tándem revela un aumento de C5-hidroxi-acilcarnitina en las muestras de sangre impregnada en papel. El análisis de ácidos orgánicos en orina muestra una elevación de ácido-3-hidroxiisovalérico y 3-metilcrotonil-glicina. Los niveles séricos de carnitina pueden estar disminuidos. Los ensayos en fibroblastos y linfocitos muestran una actividad de la 3-MCC reducida o ausente mientras que otras enzimas carboxilasas presentan un nivel de actividad enzimática normal. Los hallazgos de laboratorio durante una crisis metabólica aguda incluyen acidosis metabólica, hipoglucemia y, en algunos casos, leve hiperamonemia. Las pruebas genéticas que identifican los dos alelos mutados causantes de la enfermedad permiten confirmar el diagnóstico. Los programas de cribado neonatal están disponibles en E.E.U.U y en algunos países europeos. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial incluye otras acidurias orgánicas, tales como la deficiencia múltiple de carboxilasas y el síndrome de Reye. Diagnóstico prenatal El diagnóstico prenatal es posible en familias con mutaciones conocidas causantes de la enfermedad. Consejo genético La 3-DMCC se hereda de forma autosómica recesiva y se recomienda el asesoramiento genético. Manejo y tratamiento El diagnóstico temprano puede contribuir al adecuado abordaje de la 3-DMCC, reduciendo el riesgo de crisis metabólicas graves. A menudo, el tratamiento en individuos asintomáticos no es necesario. Algunos pacientes pueden requerir una suplementación oral de L-carnitina. Por lo general, la dieta restringida en leucina no está justificada. Se recomienda evitar el ayuno y otros factores desencadenantes (principalmente en lactantes y niños pequeños), así como la monitorización periódica de las concentraciones de carnitina libre. Durante el curso de cualquier enfermedad intercurrente se recomienda seguir un régimen de urgencia (glucosa IV y corrección de la acidosis). Pronóstico Por lo general, el pronóstico es bueno aunque depende de la gravedad de los síntomas experimentados. Revisores expertos: Pr Matthias BAUMGARTNER - Última actualización: Septiembre 2020