Descripción
Epidemiología
La prevalencia es desconocida. Hasta la fecha, se han descrito menos de 40 casos en todo el mundo.
Descripción clínica
La enfermedad de HSD10 es heterogénea, incluye varios subtipos clínicos y se manifiesta con síntomas graves únicamente en varones; las mujeres son asintomáticas o muestran un deterioro cognitivo no progresivo que va desde dificultades de aprendizaje hasta discapacidad intelectual, así como trastornos neurológicos variables. La presentación clásica de la enfermedad de HSD10 es la forma infantil. Los niños afectados pueden presentar letargia, falta de apetito y evidencia de disfunción mitocondrial en el período neonatal, con un consecuente retraso leve del desarrollo y un tono muscular anómalo. El rasgo distintivo de la enfermedad es la neurodegeneración progresiva y la cardiomiopatía, que se manifiesta, por lo general entre los 6 meses y los 2 años de edad con pérdida de habilidades psicomotoras, epilepsia y discapacidad visual progresiva que conduce a ceguera y/o pérdida auditiva. A medida que avanza la neurodegeneración, los afectados desarrollan ataxia progresiva, coreoatetosis e inquietud. Por lo general, la enfermedad es letal y la muerte ocurre, habitualmente, entre los 2 y 4 años de edad. Los hallazgos de laboratorio incluyen acidosis láctica, hipoglucemia, hiperamonemia y aumento de la excreción urinaria de ácidos orgánicos específicos. La forma neonatal de la enfermedad de HSD10 es el subtipo más grave. Se caracteriza por acidosis metabólica/láctica grave en el período neonatal, limitado desarrollo neurológico, miocardiopatía progresiva grave y muerte en los primeros meses de vida. Otras variantes de la enfermedad de HSD10 están menos definidas y muestran, por lo general, formas atenuadas. Los individuos afectados pueden tener síntomas neurológicos y conductuales variables, discapacidad intelectual que puede ser no progresiva, manifestaciones variables metabólicas / no neurológicas, o pueden ser asintomáticos.
Etiología
La enfermedad de HSD10 se debe principalmente a mutaciones de cambio de sentido en el gen HSD17B10 (Xp11.22), que codifica la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa tipo 2. Esta proteína mitocondrial tiene, al menos, una doble función: (a) es una de las tres proteínas que constituyen la ribonucleasa mitocondrial P (RNasa P) responsable de la escisión del transcrito policistrónico del ADN mitocondrial entre las secuencias de ARNm y ARNt; (b) la función deshidrogenasa de la enzima es necesaria para la rotura de enlaces del 2-metil-3-hidroxibutirato en el metabolismo de la isoleucina (MHBD) y puede ser activa en otros metabolitos tales como los esteroides neuroactivos. Las mutaciones nulas en el gen HSD17B10 son incompatibles con la vida. Se cree que las manifestaciones clínicas de la enfermedad HSD10 se deben a una RNasa P defectuosa que conduce a una disfunción mitocondrial, mientras que algunas anomalías metabólicas, incluyendo el típico hallazgo de ácidos orgánicos en orina, son producidas por una disfunción de la deshidrogenasa.
Métodos diagnósticos
El diagnóstico se basa en el análisis de ácidos orgánicos en orina, así como en estudios moleculares. Los niveles elevados de metabolitos de isoleucina (en particular, 3-hidroxi-2-metilbutirato y tiglilglicina junto con metilacetoacetato normal) son hallazgos característicos de la enfermedad, aunque reflejan disfunción de la deshidrogenasa y no de la ARNasa P. Algunos individuos con enfermedad de HSD10 pueden no presentar anomalías bioquímicas, mientras que otros con disfunción aislada de deshidrogenasa pueden tener pocos síntomas o ninguno. Con frecuencia, hay evidencia bioquímica o histológica de disfunción mitocondrial, tal como mitocondrias redondeadas con escasas crestas observadas por microscopía. El diagnóstico se confirma mediante análisis genético identificando la mutación causante de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
Algunas anomalías bioquímicas pueden asemejarse a la deficiencia de beta-cetotiolasa. Las anomalías clínicas son similares a las de otros trastornos que afectan al procesamiento de la transcripción del ADNmt, en particular la enfermedad asociada a ELAC2 (defecto de fosforilación oxidativa combinada tipo 17).
Diagnóstico prenatal
Es posible el diagnóstico prenatal mediante análisis molecular.
Consejo genético
La enfermedad de HSD10 tiene un patrón de herencia ligada al cromosoma X con manifestaciones variables en mujeres. Se deberá ofrecer asesoramiento genético a familias en riesgo.
Manejo y tratamiento
En la actualidad, no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad. Un régimen dietético hipoproteico e hipercalórico con suplementos de carnitina reduce el acúmulo de metabolitos de isoleucina en sangre y orina, pero no mejora el deterioro psicomotor. Debido a su capacidad para interferir en el metabolismo energético mitocondrial, deberá evitarse el ácido valproico.
Pronóstico
El pronóstico es desfavorable, especialmente en las formas infantiles y neonatales de la enfermedad. En la actualidad, se desconoce el pronóstico de las variantes atenuadas o asintomáticas.
Revisores expertos: Pr Johannes ZSCHOCKE - Última actualización: Octubre 2018