Descripción
Es un síndrome de cáncer hereditario poco frecuente caracterizado por el desarrollo de múltiples tumores neuroendocrinos de las paratiroides, el tracto gastroenteropancreático y la hipófisis anterior, y, con menor frecuencia, de la glándula cortical suprarrenal, el timo y los bronquios, con otros tumores no endocrinos en algunos pacientes.
Epidemiología
Se estima que la prevalencia de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) oscila entre 1/10.000 y 1/30.000. La NEM1 afecta a individuos de ambos sexos por igual.
Descripción clínica
Los tumores pueden desarrollarse a cualquier edad, con un 95% de los pacientes manifiestando síntomas clínicos antes de la quinta década de vida. Los tumores paratiroideos son los más comunes (95% de los pacientes), seguidos de los tumores de los islotes pancreáticos (40%) y los tumores de la hipófisis anterior (30%). Los tumores neuroendocrinos pancreáticos incluyen gastrinomas (50%), insulinomas (33%), el glucagonomas (5%), péptido intestinal vasoactivo (VIP)-omas, polipéptido pancreático (PP)-omas y están asociados a elevadas tasas de morbimortalidad. Los tumores hipofisarios incluyen los prolactinomas (66%), los somatotropinomas (25%), los ACTHomas (5%) y los adenomas no funcionantes (5%). La manifestación inicial más común es el hiperparatiroidismo primario (HPTP) (edad media de aparición en la tercera década de la vida) debido a hiperplasia y/o adenoma paratiroideos. El HPTP puede presentar un período prolongado de nivel sérico normal de calcio (HPTP normocalcémico) que a menudo es asintomático. Cuando se asocia con hipercalcemia y, a menudo, también con hipofosfatemia, el HPTP puede manifestar signos clínicos que pueden incluir nefrolitiasis, poliuria, polidipsia, estreñimiento, cansancio, depresión, confusión, anorexia, osteopenia y osteoporosis. El HPTP no tratado puede exacerbar la secreción excesiva de gastrina de un gastrinoma concomitante y favorecer las úlceras pépticas. Los gastrinomas provocan úlceras pépticas en >50% de los pacientes con NEM1 y pueden asociarse con el síndrome de Zollinger-Ellison.
Etiología
La NEM1 está causada por mutaciones germinales inactivadoras en heterocigosis en el gen MEN1 (11q13), que codifica la proteína menina, un supresor tumoral. En muchos casos, la etiología sigue siendo desconocida.
Métodos diagnósticos
La NEM1 se diagnostica clínicamente en pacientes que manifiestan al menos dos de los principales tumores endocrinos (paratiroideo, hipofisario y/o pancreático) a lo largo de su vida. En estos casos, las pruebas genéticas confirman el diagnóstico en presencia de una mutación germinal en el gen MEN1.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye otros tipos de NEM, principalmente la NEM2A y la NEM4 (asociado al gen CDKN1B). También debe considerarse el hiperparatiroidismo primario familiar. El diagnóstico diferencial con la NEM4 se realiza necesariamente mediante pruebas genéticas.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal es posible cuando uno de los progenitores es portador de una mutación en MEN1.
Consejo genético
La NEM1 muestra un alto grado de penetrancia; los portadores de mutaciones muestran hasta un 100% de penetrancia de la enfermedad después de los 55 años de edad. La herencia es autosómica dominante y por tanto se debe proporcionar consejo genético a loas pacientes y a sus familiares, informándoles de que el riesgo de que una persona con la variante patogénica transmita la enfermedad a su descendencia es del 50%.
Manejo y tratamiento
Se recomienda un seguimiento anual de por vida a todos los portadores de mutaciones en MEN1 y a todos los miembros de familias afectadas sin mutaciones identificadas en MEN1 o que no se hayan sometido a la prueba genética. En pacientes afectos está indicado el seguimiento semestral (TC, RM, bioquímica sanguínea). El tratamiento es predominantemente quirúrgico basado en distintos enfoques en función de cada tumor. También se dispone de algunas terapias farmacológicas para el tratamiento de la hipersecreción hormonal y de los síntomas relacionados; se pueden emplear agentes calcimiméticos para el tratamiento del HPTP en pacientes en los que la cirugía no ha sido resolutiva o esté contraindicada. Previo a la intervención quirúrgica, se utilizan agentes antirresortivos óseos para reducir la hipercalcemia e inhibir la resorción ósea. Los agonistas de la dopamina están indicados en el prolactinoma y los análogos de la somatostatina en el manejo de los tumores secretores de GH y para controlar la hiperfunción secretora asociada con el síndrome carcinoide. Los inhibidores de la bomba de protones o los antagonistas de los receptores H2 reducen la producción de ácido gástrico causada por los gastrinomas.
Pronóstico
Las neoplasias malignas representan el principal riesgo en los pacientes (determinan aproximadamente el 30% de las defunciones). Además, la hipersecreción hormonal no tratada por parte de los tumores funcionantes puede explicar la morbimortalidad. El diagnóstico temprano y la efectividad del tratamiento son los principales factores pronósticos.
Revisores expertos: Pr Maria Luisa BRANDI - Dr Francesca GIUSTI - Dr Francesca MARINI - Última actualización: Abril 2020