Descripción
Es un grupo genético y clínicamente heterogéneo de trastornos neurológicos lentamente progresivos caracterizado, en su forma pura, por signos piramidales (debilidad, espasticidad, reflejos tendinosos vivos y respuestas plantares extensoras) que afectan predominantemente a las extremidades inferiores y con una posible asociación con alteraciones esfinterianas y déficit sensitivo profundo. En su forma compleja, se manifiesta con hallazgos adicionales variables de características neurológicas o no neurológicas.
Epidemiología
La prevalencia estimada de la enfermedad es altamente variable, oscilando entre 1/11.000-77.000 en Europa.
Descripción clínica
Clínicamente, la enfermedad puede dividirse en formas puras y complejas. Las formas puras están caracterizadas por espasticidad y debilidad lentamente progresiva de las extremidades inferiores, asociadas a menudo a trastornos urinarios y anomalías sensitivas profundas (reducción de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores). Las formas complejas de la enfermedad están caracterizadas por la presencia de hallazgos adicionales neurológicos y no neurológicos. Los hallazgos neurológicos pueden incluir disfunción cerebelosa (ataxia, nistagmo, temblor), neuropatía periférica axonal o desmielinizante (trastornos sensitivos y/o motores), deterioro cognitivo (síndrome disejecutivo, demencia) y sensorial (neuropatía óptica y auditiva), epilepsia, síntomas miopáticos (ptosis, oftalmoparesia), signos extrapiramidales (parkinsonismo, corea, distonía), trastornos psiquiátricos y anomalías en las imágenes cerebrales y vertebrales (alteraciones de la sustancia blanca cerebral, adelgazamiento del cuerpo calloso, depósitos cerebrales de hierro, atrofia cerebelosa), que pueden sugerir un determinado subtipo genético. Las alteraciones no neurológicas pueden incluir anomalías oftalmológicas (cataratas, retinosis pigmentaria, degeneración macular) y ortopédicas (escoliosis, luxación articular y distintas deformidades del pie).
Etiología
La enfermedad se debe a una disfunción de las neuronas motoras superiores del tracto corticoespinal. Hasta la fecha, se han vinculado más de 80 genes. Las proteínas codificadas por estos genes están implicadas en muchos procesos, incluyendo el transporte axonal, la mielinización, el tráfico endomembranoso, las funciones mitocondriales y el metabolismo de lípidos complejos y nucleótidos. Los genes causales más comunes incluyen SPAST (2p22.3), ATL1 (14q22.1), REEP1 (2p11.2) y KIF5ASPG7 (16q24.3), SPG11 (15q21.1) y CYP7B1 (8q12.3) para la forma autosómica recesiva. No obstante, un número significativo de pacientes queda sin diagnosticar genéticamente después de un análisis sistemático.
Métodos diagnósticos
El diagnóstico está basado en los síntomas clínicos, la exploración neurológica, el curso progresivo de la enfermedad, los niveles de biomarcadores, la MRI cerebral y espinal, los antecedentes familiares, las pruebas genéticas moleculares y la exclusión de los posibles diagnósticos diferenciales.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye esclerosis múltiple, anomalías vasculares espinales, deficiencia de vitamina B12, infección por HTLVI, esclerosis lateral primaria, parálisis cerebral dipléjica, enfermedades genéticas metabólicas (distonía sensible a dopa, leucodistrofias, trastornos con acúmulo cerebral de metales).
Diagnóstico prenatal
Es posible realizar estudios genéticos cuando se ha identificado previamente una mutación en la familia.
Consejo genético
Los patrones de herencia incluyen con mayor frecuencia las formas autosómica dominante y autosómica recesiva. Excepcionalmente se han descrito patrones de herencia ligados al cromosoma X y mitocondriales. Además, existen múltiples formas recesivas y dominantes para los genes KIF1C (17p13.2), REEP2 (5q31.2), ALDH18A1 (10q24 .1), ERLIN2 (8p11.23). Por lo general, los genes SPAST (2p22.3), ATL1 (14q22.1), REEP1 (2p11.2) están asociados a la forma pura, estando las formas autosómicas recesivas asociadas a fenotipos más complejos, mientras que algunos genes están asociados a ambos fenotipos. Con frecuencia se produce una elevada variabilidad intrafamiliar y una penetrancia incompleta.
Manejo y tratamiento
El manejo es sintomático con fisioterapia, fármacos antiespasmódicos (baclofeno, tizanidina, diazepam, toxina botulínica) y ortesis.
Pronóstico
El pronóstico de la enfermedad depende del fenotipo (forma pura o compleja) y del genotipo, siendo altamente variable debido a la penetrancia incompleta y la variabilidad de la expresión génica.
Revisores expertos: Dr Guillaume BANNEAU - Dr Claire EWENCZYK - Pr Cyril GOIZET - Última actualización: Marzo 2019